HISTORIA CLÍNICA:
Mujer de 67 años
que presenta adenopatía axilar izquierda que se biopsia
Biopsia: metástasis
de carcinoma pobremente diferenciado con receptores hormonales
negativos y herceptest 3+
Se detecta
tumoración en CIE de mama izquierda. Se realiza tratamiento
conservador y linfadenectomía axilar.
Diagnóstico: carcinoma lobulillar infiltrante de 2,3 cms. y 5
adenopatías metastásicas de 15 aisladas (T2N2aM0) con receptores
hormonales positivos y herceptest negativo.
Recibe tratamiento
quimioterápico esquema FAC y radioterapia. Tras dos años de
evolución la paciente permanece libre de enfermedad con
administración oral de un inhibidor de aromatasa.
Se presenta y
discute la presentación inicial como metástasis axilar de un
carcinoma mamario con sus implicaciones terapéuticas y la
transformación fenotípica entre el tumor primitivo y su metástasis,
tanto desde el punto de vista morfológico como inmunohistoquímico,
lo que plantea también un dilema en la valoración terapéutica
adyuvante.
Diagnóstico:
Metástasis axilar de carcinoma lobulillar infiltrante de mama con
inmunofenotipo divergente.
Discusión
Se presenta y
discute la presentación inicial como metástasis axilar de un
carcinoma mamario con sus implicaciones terapéuticas y la
transformación fenotípica entre el tumor primitivo y su metástasis,
tanto desde el punto de vista morfológico como inmunohistoquímico,
lo que plantea también un dilema en la valoración terapéutica
adyuvante.
Entre 0,3% y 1% de
pacientes con cáncer de mama debutan con metástasis axilar como
primera manifestación clínica de la enfermedad. La mejor técnica
para descartar un tumor primitivo en la mama es la resonancia
magnética con hasta un 80% de sensibilidad. Con la mamografía se
revelan alteraciones solo hasta el 35% de los casos. También la PET
ha resultado útil. La frecuencia con que se detecta patológicamente
la presencia del tumor primario varía entre 55-82% después de
mastectomía, por lo que hay casos en los que no se descubre el
primitivo. Se describe una similar o ligeramente mejor supervivencia
para este tipo de carcinomas mamarios. El tratamiento consensuado es
la linfadenectomía axilar y clásicamente mastectomía. Hoy en día el
tratamiento conservador es una opción terapéutica con similares
supervivencias. Si no se localiza ningún tumor existe la opción de
aplicar solo radioterapia en la mama sin cirugía, con similares
resultados a mastectomia y también se acepta realizar una
cuadrantectomia supero externa a ciegas, ya que gran parte de los
tumores ocultos se localizan en ese cuadrante.
Además de los
carcinomas mamarios, también se pueden presentar con metástasis
axilares principalmente los tumores pulmonares y con menor
frecuencia, gastrointestinales, tiroideos, etc. Se han descrito
numerosas presentaciones iniciales metastásicas en localizaciones
raras como meninges, órbita, óseas, etc., también metástasis en
ganglios axilares contralaterales. Las causas por la que
determinados tumores debutan por las metástasis permanecen
desconocidas.
Histológicamente el ganglio muestra una afectación difusa por
células grandes, de citoplasma claro, con marcado pleomorfismo
nuclear y mitosis, sin formación glandular u otras características
de tumor mamario. Según Rosen (1) 65% de estos tumores presentan
infiltrados de células grandes, de patrón difuso, apocrinoides
aunque pueden tener citoplasma mas claro lo que plantea diagnósticos
como melanoma, linfoma. etc. Inmunohistoquímicamente la positividad
a citoqueratinas AE1-AE3, CK7, etc. así como negatividad para HMB45,
CD45, etc. descartan otras neoplasias no epiteliales. Los receptores
hormonales suelen ser útiles en la confirmación diagnóstica.
Marcadores como GCDFP-15 y mamoglobina pueden ser útiles, con mejor
sensibilidad para mamoglobina pero menos especificidad ya que esta
puede observarse también en tumores endometriales y endometrioides
(2).
En general, estos
casos no suelen presentar dificultades diagnósticas histológicas,
sin embargo plantean dificultades en el aspecto del diagnóstico
radiológico y en el aspecto terapéutico. El caso que presentamos
tiene de particular que muestra una morfología y un inmunofenotipo
diferente entre la tumoración primitiva y la metástasis ganglionar.
Además tiene sobreexpresión de HER2 en la metástasis pero sin
amplificación del gen con FISH.
Se trata de un
carcinoma lobulillar infiltrante clásico (CLI), poco frecuente (9%)
entre los carcinomas ocultos de mama (1). Muestra células pequeñas
en fila india que infiltra un estroma con leve desmoplasia alrededor
de acinos mamarios conservados. El perfil inmunohistoquímico es
también típico para CLI: e-cadherina negativo, receptores de
estrógenos alfa (RE) y de progesterona (RP) positivos y Herceptest
(HER2) negativo. Además presenta positividad para receptores de
andrógenos y bcl-2, mientras Ki-67 es <1% con negatividad para EGFR
y p53. Por el contrario, la celularidad tumoral en el ganglio
linfático presenta negatividad para RE y RP mientras HER2 está
sobreexpresado intensamente en la membrana celular. Aún con estas
diferencias e-cadherina permanece negativa manteniendo el fenotipo
lobulillar. Los receptores de andrógenos también pierden su
expresión aunque con positividad focal débil y Ki-67 aumenta
ligeramente en proporción hasta 5% en áreas. Bcl-2 pierde su
expresión y se mantienen negativos EGFR y p53. Está ampliamente
descrita la transformación de los carcinomas lobulillares en las
metástasis ganglionares adquiriendo aspecto apocrinoide o
histiocitario, a diferencia de los ductales que mantienen más su
morfología inicial. En una alta proporción los tumores suelen
mantener el inmunofenotipo en sus metástasis lo que permite buscar
terapias en función de dichos marcadores. En nuestro caso hay una
desdiferenciación celular perdiendo la expresión de los receptores
hormonales y adquiriendo la expresión de HER2 que le confiere peor
pronóstico. Se acepta que la heterogeneidad tumoral permite que
hasta 17% de tumores RE positivos tengan metástasis con RE negativos
(3). Los mecanismos de desdiferenciación o desregulación son todavía
desconocidos. Solo un estudio de clonalidad de ambos tumores
permitiría saber si son el mismo tumor.
El otro punto de
interés se centra en la sobreexpresión de HER2 en la metástasis
mientras es negativo en la tumoración primitiva. En una revisión de
la literatura, el porcentaje de discordancia comparando la
sobreexpresión de HER2 entre el tumor y la metástasis varía entre 0
y 26% (4), aceptándose una buena correlación por lo que no se suele
recomendar estudiar HER2 en las metástasis. Las causas tampoco están
muy claras argumentándose la heterogeneidad biológica y genética del
cáncer o también por efecto de la inestabilidad genética de las
células tumorales. Este caso además permite la discusión de los
falsos positivos en HER2 por inmunohistoquímica sin amplificación
del gen por FISH. Entre las causas de sobreexpresión se plantean las
polisomías, aunque tampoco es nuestro caso (5). Otras razones de
esta diferencia radican en fallos de la técnica que descartamos
porque la sobreexpresión se da tanto en la biopsia ganglionar
inicial como en las adenopatías metastásicas del vaciamiento axilar
posterior. Por ultimo quedarían mecanismos adicionales que incluyan
desregulación transcripcional y postranscripcional. Dado que la
efectividad del tratamiento con Trastuzumab parece que viene dada
por la amplificación del gen más que por la sobreexpresión
inmunohistoquímica se plantea si no es más eficiente hacer FISH de
los tumores mamarios que Herceptest u otros estudios
inmunohistoquímicos. En nuestra casuística, teniendo en cuenta que
solo enviamos a FISH los 1+ y 2+, tenemos casos Herceptest 0 con
FISH positivo (2/31) y como Herceptest 3+ con FISH negativo como es
el caso presentado (3/21). Estos resultados pudieran formar parte de
la explicación de la resistencia a Trastuzumab o por el contrario de
pacientes que se pudieran beneficiar del tratamiento aún con una
expresión inmunohistoquímica negativa.
Bibliografía
1. Rosen PP.
Rosen’s Breast Pathology. 2ª ed. pags. 661-673. Lippincott Williams&Wilkins.
Philadelphia. 2001
2. Bhargava R, Beriwal S, Dabas DJ. Mammaglobin vs GCDFP-15: an
immunohistologic validation survey for sensitivity and specificity.
Am J Clin Pathol 2007; 127:103-13
3. Iguchi C, Nio Y, Itakura M. Heterogeneic expresión of estrogen
receptor between the primary tumor and the corresponding envolved
lymph nodes in patients with node-positive breast cancer and its
implications in patient outcome. J Surg Oncol 2003; 83:85-93
4. Zidan J, Dashkovski I, Stayerman C, Basher W, Cozacov C, Hadary
A. Comparison of HER-2 overexpression in primary breast cancer and
metastatic sites and its effect on biological targeting therapy of
metastatic disease. Br. J Cancer 2005; 93:552-556
5. Varshney D, Zhou YY, Geller SA, Alsabeh R. Determination HER-2
status and chromosome 17 polysomy in breast carcinomas comparing
Herceptest and PathVysion FISH assay. Am J Clin Pathol 2004;
121:70-77
