6. Factores
patobiológicos en matrices (“arrays”) respecto a la supervivencia en
el cáncer de mama
Luis Vicioso, Elena Gallego, Ana García Salguero.
(Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga).
El cáncer de mama, junto al cáncer de pulmón y colorrectal, sigue
siendo uno de los más frecuentes en la mujer. Su incidencia continúa
aumentando cada año, si bien es verdad que a un ritmo más lento en
la actualidad. La alta incidencia de esta patología y su
relativamente buen pronóstico colocan al cáncer de mama como la
neoplasia de mayor prevalencia en el mundo, con una estimación de
4,4 millones de mujeres vivas con diagnóstico de cáncer de mama en
los últimos 5 años.
Aunque la aplicación de nuevos tratamientos está consiguiendo
aumentar la supervivencia de las pacientes, siguen siendo los
criterios anatomopatológcos clásicos los que principalmente guían
las decisiones terapéuticas o sirven para definir el pronóstico. El
tamaño, estado de los ganglios linfáticos y grado histopatológico,
se usan, hoy como ayer, como herramientas primordiales para
establecer la forma de tratamiento, a las que se han sumado el
estado de receptores hormonales, y de HER2 como útiles predictivos.
Pero el estado actual de repuesta a la terapia dista mucho de ser
satisfactorio y se necesita una estratificación más precisa para
seleccionar los pacientes. Conseguir marcadores pronósticos y
predictivos que superen a los actualmente establecidos es la meta
de la mayor parte de la investigación que hoy día se realiza en
cáncer de mama, para conseguir una mayor eficacia de los cada vez
más numerosos fármacos, de tipo general o con diana específica.
Nadie es ajeno a que la principal dificultad para seleccionar el
tratamiento adecuado en un caso dado es la heterogeneidad inherente
al cáncer de mama, por lo que, probablemente, la aproximación más
adecuada al problema es conseguir perfiles moleculares, con la
participación de múltiples marcadores genéticos o proteínicos, que
proporcionen una nueva clasificación, más acorde con el
comportamiento biológico del tumor.
En la última década, la técnica de matrices (microarrays) genómicas
ha proporcionado nuevos esquemas de clasificación por perfiles
genéticos de los tumores, cuya capacidad pronóstica o predictiva
parece mejorar la de los criterios clásicos. Sin embargo, la
investigación en este campo se encuentra limitada por la necesidad
de muestras tumorales congeladas. Además, es poco probable que un
perfil genético, por sí solo, sirva como única herramienta para
conocer la biología tumoral, ya que las proteínas derivadas de
dichos genes pueden sufrir modificaciones posteriores que influyan
en su grado de actividad. La identificación y cuantificación de la
expresión de proteínas (proteómica) puede ser esencial para una
correcta evaluación del comportamiento biológico del tumor.
Una de las formas de obtener datos de expresión proteica
desarrollado en los últimos años han sido las matrices de tejidos (tissue
microarrays o TMAs), en las que cientos de pequeñas muestras de
diversos tejidos tumorales se reúnen en un solo bloque de parafina.
De esta forma se puede realizar la detección tisular de una proteína
en muchas muestras a la vez y comparar los resultados obtenidos en
diferentes tumores. El uso de múltiples anticuerpos puede
proporcionar una gran cantidad de información, con escaso coste y
aprovechando un material archivado en la mayoría de los Servicios de
Anatomía Patológica, en estudios tanto prospectivos como
retrospectivos.
La utilidad de los TMAs es variada, desde conocer la frecuencia de
expresión de un nuevo marcador, y si puede o no ser discriminante
dentro de un mismo tipo tumoral, a establecer la relación con otros
marcadores. Pero su más prometedora utilidad es, a semejanza de las
matrices genómicas, establecer perfiles de expresión proteica que
permitan una clasificación de los carcinomas de mama más acorde con
sus características biológicas, y, además, que proporcionen una
mejor información pronóstica y predictiva.
En este sentido, varios trabajos han dado muestra del potencial de
la técnica. En un estudio con TMA de 107 casos de carcinoma de mama
y 13 marcadores, Callagy et al. obtuvieron una clasificación en la
que los tumores se subdividían en dos grupos principales
(RE-positivos y RE-negativos) con notable correlación con el grado
tumoral y el estado de afectación ganglionar. Los tumores
RE-positivos se subdividían a su vez en subtipos A y B, con la
característica común de expresar citoqueratinas luminales pero
diferente expresión de HER2, c-Myc y RP. Los tumores RE-positivos se
dividían en subtipos C y D, diferenciándose ambos por la expresión
en el último de citoqueratinas basales. Éste y otros estudios
posteriores han puesto de manifiesto una similitud entre los
resultados obtenidos con matrices de genes y con TMA.
Un estudio más reciente, de Makretso et al, utiliza un mayor número
de casos y marcadores utilizados, además de seguimiento de las
pacientes de más de 15 años. Su mayor contribución fue que la
clasificación por grupos obtenida en base a los marcadores mostraba
una importante relación con la supervivencia, siendo, junto con el
estado de ganglios linfáticos, los únicos factores con significado
pronóstico independiente. Destaca en este trabajo que tumores con
alta expresión de RE pueden pertenecer a grupos asociados con una
mayor agresividad, de forma que los grupos clasificatorios en base
a marcadores múltiples adquieren una mayor relevancia que factores
pronósticos aislados como el estado de receptor hormonal.
Los carcinomas BRCA1 y BRCA2 también han sido objeto de análisis
mediante TMA (Palacios J, et al, 2005), demostrando la existencia de
características fenotípicas distintas entre ambos. Los tumores BRCA1
se pueden caracterizar por su fenotipo basal, negatividad para RE y
HER2 y sobreexpresión de algunos marcadores de proliferación o
apoptosis (como ciclina A y caspasa 3) pero no de otros (ciclina D1
y D3, CDKIs (p16, p21, p27), y BCL2) de forma contraria a la mayoría
de los BRCA2.
Nuestro grupo de investigación está realizando estudios de diversos
marcadores en cáncer sobre TAMs, comparando los resultados con la
supervivencia de las pacientes recogida en el Registro Hospitalario
de Tumores del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria
de Málaga. En un análisis preliminar de 430 casos de cáncer de mama,
en los que se realizaron determinación inmunohistoquímica de RE, RP
y HER2, obtuvimos los siguientes resultados (ver tabla):
Frecuencias de RE, RP y HER2.
|
Marcador |
Nº de casos válidos |
Porcentaje |
|
RE+ |
319 |
76,1% |
|
RE- |
100 |
23,8% |
|
RP+
|
300 |
72,9% |
|
RP-
|
117 |
28,1% |
|
RE+RP+
|
274 |
70,5% |
|
RE+RP-
|
36 |
9,1% |
|
RE-RP+
|
15 |
3,8% |
|
RE-RP-
|
69 |
17,5% |
|
HER2+
|
44 |
19,6% |
|
HER2-
|
180 |
80,4% |
Con una mediana de seguimiento de 140 meses, obtuvimos diferencias
significativas entre los casos RE+ y RE- (p<0.000). Sin embargo, RP
y HER2 no mostraron relación con la supervivencia. Cuando se
analizaron los casos por su expresión conjunta de RE y RP, el peor
pronóstico se asoció a los tumores RE-RP-, con diferencias
significativas respecto a los carcinomas RE+RP+ ó RE--+RP-.
En los archivos de los servicios de Anatomía Patológica contamos con
una importante fuente de tejido tumoral (Banco de Tumores
Hospitalario), de la que podemos obtener información válida para
mejorar la clasificación de las pacientes con cáncer de mama al
objeto de mejorar la eficacia terapéutica. El análisis mediante TMA
de múltiples marcadores puede contribuir de forma relevante a este
objetivo. Pero para obtener datos con relevancia pronóstica, es
imprescindible contar con el seguimiento de las pacientes, labor que
debería ser inherente al Registro Hospitalario de Tumores. Ambas
herramientas (banco y registro), debidamente interconectadas, junto
a los avances técnicos actuales, pueden conseguir nuevos progresos
en el conocimiento de la biología y comportamiento del cáncer de
mama.
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