4.
Las moléculas de adhesión intercelular como marcadores pronósticos
en el cáncer de próstata. Estudio con TMA de piezas de
prostatectomía
F. Algaba (1), Y. Arce
(2), S. Fernández (3),
M. Musquera (4).
((1) Jefe Patología Fundació Puigvert-
Barcelona. Universitat Autónoma de Barcelona (UAB); (2)Adjunto de
Patología Fundació Puigvert- Barcelona; (3) Técnico de Patología
Fundació Puigvert- Barcelona; (4) Adjunto Urología Hospital Clinic
de Barcelona).
INTRODUCCIÓN
Una vez diagnosticado el adenocarcinoma de próstata se valora su
extensión, y si no hay evidencia de invasión extraprostática se
indica un tratamiento radical, la mayoría de las veces quirúrgico.
Desafortunadamente algunos de los casos tratados radicalmente
recurren a lo largo del seguimiento.
Para poder identificar cuales de los pacientes prostatectomizados
tienen un mayor riesgo de recurrir hay una serie de marcadores
anátomo-patológicos que nos orientan, tales como: el grado
(Gleason), el estadio patológico,, la localización, el volumen
tumoral, la invasión perineural, la invasión vascular, la
diferenciación celular, e incluso sofisticados métodos como la
ploidia, la densidad microvascular .
Estos métodos son los patrones para establecer el pronóstico y
continúan siendo los factores fundamentales para la toma de
decisiones terapéuticas; pero los estudios de biología molecular han
mostrado la complejidad de vías de control de la proliferación,
diferenciación de las células, así como las profundas alteraciones
de estas vías de control celular en los cánceres, por lo que en este
momento se está intentando encontrar marcadores moleculares que
refinen nuestra actual forma de predecir la evolución de los
pacientes.
Debido a la complejidad e interrelación de las vías del control
celular una de las primeras dificultades el reconocer qué vía puede
ser la más útil, ya que estudiarlas todas a la vez es hoy por hoy
imposible por costo económico y de tiempo.
Si tenemos en cuenta las principales alteraciones que tienen las
células neoplásicas (1) vemos que en el crecimiento autosuficiente
los genes de las integrinas juegan un importante papel, al igual que
en la insensibilización a las señales de parada de crecimiento, en
la apoptosis hallamos interrelación con las integrinas y la
beta-catenina, al igual que en la neovascularización y en la
metástasis .
Por todo ello es posible que las alteraciones de las moléculas de
adhesión sean importantes en distintas vías del control celular y
por lo tanto de las alteraciones de la célula neoplásica.
LAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN EN LAS CÉLULAS NORMALES Y NEOPLÁSICAS
Las células se conectan entre si y con el tejido conectivo o
estroma. Ambos niveles están regulados de diferentes formas y en las
células neoplásicas están profundamente alterados. En esta
presentación sólo se van a considerar algunos aspectos de la
relación intercelular.
La interrelación celular se realiza a través de distintas
estructuras de conexión. Las más importantes son la unione
adherentes y los desmosomas. Estas dos estructuras tienen como
molécula de anclaje más importante la E-cadherina que está unida con
un complejo de moléculas (catenina y vinculina) que la conectan con
la actina del citoesqueleto. Este complejo de moléculas de adhesión
mantienen la unión celular, pero también intervienen en fenómenos de
diferenciación y pueden ser vías de acción de distintos factores de
crecimiento (2).
La expresión de estas moléculas puede ser demostrada con métodos de
inmunohistoquímica con anticuerpos específicos y podemos objetivar
las moléculas siguiendo a las membranas celulares.
Cuando se estudia la expresión de estas moléculas en los
adenocarcinomas de próstata constatamos que en los mejor
diferenciados (caracterizados por un desarrollo de microglándulas)
se expresan de una forma similar a la próstata no neoplásica,
mientras que en los mal diferenciados puede haberse perdido su
expresión. Esta observación nos sugiere que podemos estar frente a
una forma de determinar la progresiva agresividad de la neoplasia.
El modelo de Gleason (uno de los marcadores pronósticos clásicos más
útil) se caracteriza por la progresiva pérdida del patrón glandular
y aparición de estructuras cordonales infiltrantes. Cuando se
estudia la expresión de la E-cadherina según los patrones de Gleason
se constata una progresiva pérdida de la molécula de adhesión a
medida que vamos aumentando el grado de Gleason. Esta correlación
refuerza la idea de usar la expresión de las moléculas de adhesión
como un factor pronóstico.
VALORACIÓN DE LAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN COMO UN POSIBLE NUEVO
MARCADOR PRONÓSTICO
Cuando se intenta valorar un posible nuevo marcador, además de
comprobar que se puede correlacionar con marcadores pronósticos
clásicos (Las moléculas de adhesión con el grado de Gleason) se ha
de buscar la posibilidad de que correlacionen con la evolución del
paciente, independientemente de los factores clásicos.
Con esta idea y para testar la posible utilidad de las moléculas de
adhesión en el cáncer de próstata hemos construido una matriz
tisular (tissue microarray- TMA) de 222 pacientes con diferentes
evoluciones post prostatectomía. De ellos 21 no eran representativos
de la lesión, por lo que finalmente se estudiaron 201 pacientes.
En cada una de las moléculas estudiadas se ha establecido el
porcentaje de células que la expresaban, considerándose que una
expresión del 50% o más era normal y menos del 50% anormal.
Los resultados han mostrado una correlación entre la anormal
expresión de la E-cadherin y la mayor recurrencia bioquímica de los
pacientes. Estas diferencias no son observables con la alfa y beta
catenina. Sin embargo cuando se comparan las moléculas de adhesión
entre si se observa una asociación entre la anormal expresión de
E-cadherina y la anormal expresión de beta-catenina.
Una correlación interesante es entre las E-cadherina y el MUC-1. El
MUC-1 (EMA) se expresa normalmente en la porción apical de las
células, siendo anormal la expresión en toda la superficie y en el
citoplasma. Las células con anómala expresión de MUC-1 tienen una
mayor incidencia de recurrencias bioquímicas, y a su vez hay una
correlación entre la anómala expresión de MUC-1 y la pérdida de
E-cadherina.
En algunos estudios se ha observado que
pérdida de expression de E-cadherina se acompaña de
una progresiva expression de N. En este estudio no hemos podido
encontrar esta relación porque hay muy pocos casos con expresión de
N-cadherin.
PERSPECTIVAS DE LAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN EN EL
CÁNCER DE PRÓSTATA
Estos hallazgos son simplemente unos indicativos de
lo que pueden significar las moléculas de adhesión como factores
pronósticos del cáncer de próstata. A partir de estos hallazgos
parece ser que :
·
La pérdida de expresión de E-cadherin se correlaciona
con la progresión del grado de Gleason
·
La pérdida de E-cadherin se correlaciona con una
mayor incidencia de recurrencia bioquímica post-prostatectomía.
·
La pérdida de las distintas moléculas de adhesión
están interrelacionadas.
·
Hay una correlación entre la pérdida de E-cadherin y
la anómala expresión de MUC-1.
La ampliación de estos estudios con la realización de
TMA más amplios con un mayor número de cilindros por paciente parece
reforzarse la correlación con el Gleason de la alfa-catenina y del
MUC-1 con la recidiva bioquímica.
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